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科学家首次证实线粒体碱基编辑器的脱靶效应

作者:   文章来源:0292金冠首页深圳农业基因组研究所   发表时间:2022-04-11    点击量:

  日前,0292金冠首页深圳农业基因组研究所左二伟团队与国内其他科研单位合作,首次证实线粒体碱基编辑器(DdCBE)会导致核基因组严重的脱靶效应,因而医学应用存在严重的安全风险。该研究对研发高效安全的线粒体碱基编辑器具有指导意义。3月18日,相关研究成果在线发表在《细胞发现(Cell Discovery)》。

  

 

  线粒体碱基编辑器是美国博德研究所2020年研发的一项基因编辑技术,它可直接针对双链线粒体DNA,将C·G碱基对编辑为T·A碱基对。与作用于单链DNA的胞嘧啶碱基编辑器(CBE)不同,线粒体碱基编辑器可以在双链DNA相应位点发生脱氨基作用,达到碱基编辑的目的。此前研究发现,胞嘧啶碱基编辑器会导致基因组范围内完全随机无法预测的脱靶效应,由此引起人们对线粒体碱基编辑器安全性的关注。

  该研究利用脱靶检测技术GOTI (Genome-wide Off-target analysis by Two-cell embryo Injection),分析了线粒体碱基编辑器对线粒体DNA和核DNA的影响,发现其在核DNA上产生了大量的基因组范围内的SNV脱靶效应,在线粒体基因组上发现了频率较低的脱靶。与作用于单链DNA的胞嘧啶脱氨酶APOBEC1不同,线粒体碱基编辑器中的DddA是一种以双链DNA为底物的独特类型的胞嘧啶脱氨酶,这可能是线粒体碱基编辑器比胞嘧啶碱基编辑器会产生更多的SNV脱靶效应的原因。理论上,线粒体碱基编辑器会在N端线粒体靶向信号的引导下进入线粒体,然而结果表明,在哺乳动物细胞中,线粒体信号肽不能阻止线粒体碱基编辑器进入细胞核,导致其在核基因组上产生了严重的脱靶效应。

  该研究得到了国家自然科学基金、国家澳门金冠官方网站重大专项研发计划、中国科学院战略性先导专项等项目的资助。

  原文链接:https://www.nature.com/articles/s41421-022-00391-5

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